Aescineon triterpenoidsete saponiiniühendite klass, mis on ekstraheeritud traditsioonilise Hiina meditsiini hobukastani (Aesculus hippocastanum) kuivatatud küpsetest seemnetest. Preparaadid, mille toimeaine on estsiin, hõlmavad peamiselt naatriumestsinaadi lüofiliseeritud süstepulbrit, naatriumestsinaadi linimenti, naatriumestsinaadi geeli ja naatriumestsinaadi tablette. Estsiinipreparaatide praegusteks kliinilisteks näidustusteks on ajuturse, traumast või operatsioonist põhjustatud turse ning venoosse tagasivoolu häirega haigused. Viimaste aastate uuringute pideva edenemise tõttu kasutatakse intravenoosseid estsiinipreparaate tänapäeval laialdaselt selliste haiguste raviks nagu ajuverejooks ja emakakaela spondüloos. Samuti on teateid selle kasutamise kohta lümfisüsteemi äravoolu häiretest põhjustatud turse ravis, mis on tõhusam, kui seda kasutatakse koos teiste ravimitega.
1. Põletikuvastased toimed ja mehhanismid
Aestsiini{0}}põletikuvastane toime on sarnane deksametasooni omaga, kuid selle toimeaeg on pikem. Sellel ei ole katseloomadel olulist mõju põrnaindeksile (SI), harknääre indeksile (TI), põrnarakkude proliferatsioonivõimele (PS), lümfotsüütide arvule (LC) ega seerumi tuumori nekroosifaktori - (TNF-) tasemele. aestsiin ei tõsta oluliselt seerumi kortikosteroidide sekretsiooni taset ega soodusta põrna ja harknääre immuunrakkude apoptoosi; seetõttu ei sõltu selle -põletikuvastane toime kortikosteroidide sekretsioonist.
Uuringutes, mis käsitlevad estsiini mõju lipopolüsahhariidide -indutseeritud endotokseemiaga hiirte ellujäämismäärale, pärssis estsiin suure -liikuvusega rühma 1 (HMGB1) vabanemist makrofaagidest, vähendas TNF-, IL{{7}IL{19} ja 6 makrofaagide taset. NF-κB aktiveerimist ja parandas hiirte ellujäämise määra. Lisaks suurendab estsiini antioksüdantne aktiivsus selle põletikuvastast{12}võimet. Aestsiin võib suurendada müeloperoksidaasi, superoksiiddismutaasi (SOD) ja glutatioonperoksidaasi (GSH-Px) aktiivsust, vähendada põletikuliste faktorite, nagu NO, TNF- ja IL-1 taset seerumis, suurendada glükokortikoidi retseptorite ekspressiooni ja funktsiooni, nende endokriinsete retseptorite kahjustusi ja pikendada oluliselt aega. Aestsiini paikne manustamine inhibeerib märkimisväärselt karrageen{18}}indutseeritud käpa turset rottidel, avaldades tugevamat toimet pärast eeltöötlemist deksametasooniga; see võib hiirtel märkimisväärselt pärssida ksüleen{21}}indutseeritud kõrvaturset, olles tõhusam kui deksametasoon üksi; see võib pärssida histamiinist põhjustatud naha veresoonte läbilaskvuse suurenemist, kuid vähem tõhusalt kui deksametasoon; see inhibeerib oluliselt vatipallist põhjustatud alaägedat granulomatoosset põletikku, olles tõhusam kui deksametasoon. Katsed näitavad, et estsiin võib märkimisväärselt inhibeerida põletikuliste tegurite, nagu PGE2, TNF- ja IL-1, suurenemist ning selle toime võib olla seotud glükokortikoidiretseptorite kaasamisega.
aestsiin võib märkimisväärselt pärssida põletikulistes kudedes eksudatsiooni ja vähendada nende läbilaskvust, avaldades märkimisväärset mõju erinevate kudede tursele ja kahjustustele. Uuringud on kinnitanud, et estsiini suured-annused võivad märkimisväärselt pärssida rottidel isheemiast/reperfusioonist põhjustatud võrkkesta barjääri läbilaskvuse suurenemist, vähendada võrkkesta turset ning tõhusalt pärssida võrkkesta turset ja nägemiskahjustusi. Aestsiini ja triamtsinolooni kombineeritud kasutamisel on sünergistlik kaitseefekt isheemia/reperfusioonikahjustuse vastu võrkkesta hemato{4}barjäärile; kombinatsioon vähendab oluliselt võrkkesta hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust pärast isheemiat, samas kui väikeses annuses estsiini või triamtsinolooni üksinda sellist toimet ei ole. Lisaks võib kombineeritud kasutamine soodustada tiheda ühendusvalgu okludiini ekspressiooni, tõrjudes võrkkesta vere-barjääri kahjustusi ja parandades oluliselt ravitoimet.
Allergilise põletiku ravis on katsetes leitud, et prednisooni väikeses annuses -annus kombineerituna estsiinraviga võib artriidi loommudelitel märkimisväärselt vähendada käpa turset, vähendada sünoviaalsete põletikuliste rakkude infiltratsiooni, pärssida sünoviaalset hüperplaasiat ja luu erosiooni, vähendada TNF-, IL-1 ja IL-1 taset seerumis ning IL{1} kõrgeid kõrvalmõjusid, {{6} hormoonid. Aestsiin võib annusest olenevalt{13}}inhibeerida naha allergilisi reaktsioone. Katseloomadel, kellele manustati suukaudselt 5 mg/kg estsiini, vähenesid allergilised nahareaktsioonid 2. päeval oluliselt, vähendades oluliselt naha punetuse ja turse ulatust. Selle allergiavastane toime võib olla seotud glükokortikoidiretseptorite rajaga. Hingamisteede allergilise põletiku puhul võib naatrium-estsinaat pärssida hiire nahas nuumrakkude aktivatsiooni ja degranulatsiooni, takistada vedeliku infiltratsiooni kudedesse ja vähendada I tüüpi ülitundlikkusreaktsioone; see pärsib ka kopsukoe põletikku, vähendab leukotsüütide, eosinofiilide, IL-5 ja IL-13 kogunemist alveoolidesse, vähendab hingamisteede põletikulisi reaktsioone ja vähendab I tüüpi hilinenud ülitundlikkusreaktsioonide intensiivsust.
2. Kasvajavastane toime ja mehhanismid
Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et arvukad väikesed molekulid, nagu mitmesugused põletikumolekulid, transkriptsioonifaktorid, adhesioonimolekulid, aktivaatorvalk 1 (AP-1), kemokiinid, CRP, COX-2, IL-id, 5-lipoksügenaas (5-LOX), MMP-d, NF-traduktorite 3-signaali aktivaator TNF ja VEGF mängivad olulist rolli krooniliste haiguste, näiteks põletiku ja kasvajate tekkes. Aestsiin võib neid põletikulisi teid inhibeerides ära hoida või edasi lükata krooniliste haiguste, näiteks kasvajate teket. Mitmed põhiuuringud on kinnitanud, et estsiin võib vähirakke tappa erinevate mehhanismide kaudu.
2.1 Keemiaravi ravimite sünergistlik kasvajavastane toime
Uuringud on leidnud, et estsiin võib tugevdada kemoterapeutikumide kasvajavastast toimet ja pöörata tagasi mitme ravimiresistentsuse. Aestsiin võib suurendada vähirakkude tundlikkust tsütokiinide ja kemoterapeutiliste ravimite suhtes, indutseerida rakutsükli peatamist, soodustada apoptoosi pankrease vähirakkudes, tugevdada gemtsitabiini kasvu{1}}inhibeerivat toimet kõhunäärmevähirakkudele ning pärssida tõhusalt vähirakkude proliferatsiooni ja invasiooni. Selle mehhanism võib olla seotud NF-κB aktivatsiooni ja selle reguleeritud geeniproduktide pärssimisega. Aestsiin võib glükogeeni süntaasi kinaasi-3/-kateniini (GSK3 / -kateniini) raja kaudu suurendada ka kemoteraapiaravimite efektiivsust ekstrahepaatilise kolangiokartsinoomi vastu ja muuta P-glükoproteiinist sõltuva multiravimiresistentsuse.
2.2 Kasvajarakkude tsükli peatamise ja apoptoosi esilekutsumine Aestsiin võib suurendada reaktiivsete hapnikuliikide tootmist, vähendada mitokondriaalse membraani potentsiaali ja suurendada tsütokroom C vabanemist, kutsudes seeläbi esile apoptoosi põie vähirakkudes ja pärssides põie kasvaja kasvu. Lisaks võib see blokeerida STAT3 signaalirada, pärssida ülesvoolu JAK1 ja JAK2 aktivatsiooni, alareguleerida STAT3-reguleeritud geeniprodukte, nagu tsükliin D1, B-rakuline lümfoom/leukeemia-2 geen (Bcl-2), B-rakuline lümfoom/leuu7}X (Bcl-XL), surviviin, müeloidse leukeemia geen-1 (Mcl-1) ja VEGF soodustavad polü(ADP-riboosi) polümeraasi (PARP) lõhustumist, pärsivad primaarsete maksavähirakkude proliferatsiooni ja soodustavad vähirakkude apoptoosi. aestsiin võib indutseerida kolangiokartsinoomi rakkudes apoptoosi selliste mehhanismide kaudu nagu rakutsükli ja mitokondriaalse kaspaasist sõltuvate radade sekkumine, Bax / Bcl-2 suhte suurendamine ja reaktiivsete hapnikuliikide aktiivsuse suurendamine. aestsiin võib peatada G2-M faasi ülemineku, suurendada vähirakkude agregatsiooni G1-eelses faasis ja anneksiin V seondumist, aktiveerida kaspaas-9/3, suurendada PARP lõhustumist ja Bax valgu taset ning vähendada apoptootiliste valkude, nagu Bcl-2, apoptoosi inhibeerivate valkude ja surviviini taset. Samuti võib see indutseerida reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) teket, mis põhjustab mitokondriaalse membraani ebanormaalset potentsiaali ja lõpuks indutseerib inimese neerurakulise kartsinoomi rakkudes apoptoosi.
2.3 Kasvaja angiogeneesi inhibeerimine Naatriumestsiin võib pärssida endoteelirakkude proliferatsiooni ja migratsiooni, pärssida endoteelirakkude elujõulisust ja indutseerida endoteelirakkude apoptoosi. Selle anti-angiogeenne toime on tõenäoliselt seotud selle otsese toimega endoteelirakkudele. Endoteelirakkudes võib aestsiin tõhusalt indutseerida kolesterooli sünteesi, mis viib aktiini tsütoskeleti terviklikkuse vähenemiseni. See muutus vähendab oluliselt rakulist vastust TNF- stimulatsioonile, vähendab rakkude migratsiooni, vähendab ühekihiliste endoteelirakkude läbilaskvust ja pärsib NF-κB signaaliraja transkriptsiooni, mille tulemuseks on TNF- --indutseeritud efektorvalkude ekspressiooni vähenemine.
2.4 Kasvaja invasiooni ja metastaaside inhibeerimine Aestsiinil on pärssiv toime erinevate vähirakkude, sealhulgas kolmiknegatiivse rinnavähi{1}}invasioonile ja metastaasidele. aestsiin võib pärssida melanoomirakkude invasiooni ja metastaase, vähendada oluliselt fosforüülitud ekstratsellulaarse signaal-reguleeritud kinaasi (p-ERK) ekspressiooni ning pärssida NF-κB ja tuuma transkriptsioonifaktori κB repressori (IκB) ekspressiooni. Makrofaagide kemokiini ligandi 16 (CXCL16) eksogeenne lisamine võib vähendada estsiini pärssivat toimet vähirakkude migratsioonile. aestsiin võib pärssida fokaalse adhesioonikinaasi (FAK)/seriini/treoniini proteiinkinaasi (Akt) fosforüülimist, vähendada CXC{10}}tüüpi kemokiini retseptori 6 (CXCR6)/CXCL16 aktivatsiooni, vähendada CXCL16 ekspressioonitaset ja inhibeerida TMC{{X16} ekspressiooni. sCXCL16 sekretsiooni, pärssides lõpuks mao adenokartsinoomi AGS-rakkude migratsiooni ja invasiooni.
3. Neuroprotektiivsed toimed: aestsiin võib ka eemaldada hapnikuvabu radikaale, kaitsta isheemilise/reperfusiooni{1}}kahjustatud närvikude ja soodustada selle funktsionaalset taastumist. Naatriumestsiin kombineerituna põhilise fibroblasti kasvufaktoriga võib suurendada Bcl{5}}2 ekspressiooni, pärssida neuronite apoptoosi, vähendada neuronite, närviaksonite ja müeliinkestade kahjustusi, soodustada funktsionaalset taastumist pärast seljaaju vigastust, parandada motoorset funktsiooni ja omab sünergilist kaitseefekti seljaaju närvikahjustuse vastu. aestsiin võib vähendada TNF-, MMP-9, COX-2 ja prostaglandiin E2 (PGE2) taset, parandada hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust, vähendada ajuturset ja omab head ravitoimet ajutursele ägeda dimetoaadimürgitusega hiirtel.
4. Seedetrakti kaitsev toime: aestsiin võib pärssida maohappe sekretsiooni ja kaitsta seedetrakti limaskesta. See võib pärssida H+/K+ ATPaasi, vähendada maohappe sekretsiooni, suurendada SOD, katalaasi (CAT) ja GSH-Px aktiivsust, tõsta TNF-, P-selektiini ja veresoonte rakkude adhesioonimolekuli-1 (VCAM-1) taset ning kaitsta mao limaskesta kudesid. Li et al. leidis, et aestsiin võib suurendada tiheda ühendusvalgu claudiin-5 ekspressiooni, vähendada endotoksiinidest põhjustatud maksakahjustusi ja soole limaskesta kahjustusi ning leevendada soole epiteeli barjääri düsfunktsiooni.
Lisaks võib aestsiin kiirendada seedetrakti motoorikat, soodustada seedetrakti transiiti ja vähendada operatsioonijärgseid adhesioone. Matsuda jt. leidis, et aestsiin võib kiirendada hiirte seedetrakti motoorikat. Mehhanism võib hõlmata serotoniini (5-HT) sünteesi stimuleerimist, interaktsiooni 5-HT2 retseptoritega, mis viib NO ja endogeensete prostaglandiinide (PG) suurenenud vabanemiseni. Aestsiin võib leevendada postoperatiivseid soolekleepumusi, pärssida ägedat põletikku, vähendada veresoonte suurenenud läbilaskvust, taastada soolestiku motoorikat, kiirendada seedetrakti transiiti, pärssida granuloomide teket, pärssida adhesiooni teket ja soodustada motoorsete funktsioonide taastumist.
5. Valuvaigistav, viirusevastane, energia metabolismi reguleeriv ja veresoonte toonust suurendav toime: Aestsiini intratekaalne süstimine võib blokeerida formaldehüüdi-indutseeritud hüperalgeesia, pärssida formaldehüüdi-indutseeritud c-fos ja fosforüülitud p38 suurenemist, aktiveerida PK3 mitogeen-}p3-proteiin-. põletikulist valu ja notsitseptiivset tunnet seljaaju dorsaalses sarves ning pärsivad valuga seotud käitumist. aestsiini derivaadid inhibeerivad märkimisväärselt sigade epideemilise kõhulahtisuse viirust, vähendades selle viiruse replikatsiooni aktiivsust ja avaldades madalat tsütotoksilisust. aestsiinil on hea inhibeeriv ja isegi surmav toime 1. tüüpi herpes simplex viiruse (HSV-1), aga ka ümbrisega negatiivsete-senss-RNA viiruste ja ümbrisega positiivsete{17}}senss-RNA viiruste (nagu dengue viiruse tüüp 2) vastu. Kuid see ei mõjuta ümbriseta DNA viiruseid (nagu adenoviirus-5), seega on sellel lai viirusevastane spekter.
Aestsiin võib pärssida mao tühjenemist, glükoosi transporti maost peensoolde ja peensoole harja piirides, seega aeglustab glükoosi imendumist, kuid see ei alanda vere glükoosisisaldust. Samuti võib see tõsta seerumi insuliinitaset, suurendada glükoosi kasutamist-insuliinitundlikes kudedes ja vähendada rasvarikkast-dieedist tingitud vere glükoositaseme tõusu. See võib alandada seerumi leptiini taset, reguleerida toidutarbimist ja energia metabolismi tsentraalsete ja perifeersete spetsiifiliste retseptorite kaudu, vähendada söögiisu ja kiirendada energia metabolismi. Alandades vaba türoksiini (FT4) taset ja suurendades trijodotüroniini (T3) taset kõrge -rasvasisaldusega dieedil olevatel inimestel, vähendab see ATP sünteesi ja suurendab ATP tarbimist kilpnäärmehormoonist -sõltuvates protsessides, et anda energiat, kontrollides seeläbi kehakaalu. Lisaks võib see tõsta kõrge -tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (HDL-C) taset, kuid ei mõjuta seerumi madala-tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) ja triglütseriidide metabolismi.
aestsiinil on märkimisväärne toime varikotseeli põhjustatud munanditurse leevendamisel rottidel. See võib märkimisväärselt vähendada polümorfonukleaarsete leukotsüütide tihedust haiges munandikoes, suurendada märkimisväärselt spermatosoidide arvu ja lõpuks muuta varikotseeli põhjustatud munandite kahjustusi. See võib parandada rakuvälist Ca2+-sõltuvat venoosset kontraktsiooni ja seega tõsta venoosset toonust, kuid see häirib endogeensete vasokonstriktorite, nagu -adrenergiliste retseptorite agonistid ja angiotensiin II (Ang II) retseptori agonistid, samuti membraani depolarisatsioonist põhjustatud vasokonstriktsiooni. Seetõttu ei pruugi pikaajaline{5}}kasutamine varikotseeliga patsientidel olla ideaalne.
