Scutellaria baicalensis, mitmeaastane rohttaim, mis kuulub perekonda Scutellaria sugukonnas Lamiaceae, on traditsiooniline ja laialdaselt kasutatav Hiina ravimtaim, mis registreeriti esmakordselt *Shennong Bencao Jingis* (Shennong's Classic of Materia Medica). Sellel on klassikalised efektid, nagu kuumuse ja niiskuse eemaldamine, tule puhastamine ja detoksifitseerimine, verejooksu peatamine ja loote rahustamine. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud on kinnitanud, et Scutellaria baicalensis'e põhilisteks toimeaineteks on flavonoidid, mille hulgas on kõrgeima sisaldusega, tugevaima toimega ja kõige põhjalikumalt uuritud baikaliini ja baikaleiini. Baikaleiin on baikaliini aglükoon; need kaks võivad in vivo omavahel muutuda, avaldades suurel määral kattuvat farmakoloogilist aktiivsust, kuid olulisi erinevusi intensiivsuses ja sihtkohtades. Viimastel aastatel on molekulaarbioloogia, signaaliradade sekveneerimise ja molekulaarse dokkimistehnoloogia arenedes süvenenud arusaam baikaliini ja baikaleiini farmakoloogilistest toimetest ja molekulaarsetest mehhanismidest. Nende mitmemõõtmeline farmakoloogiline toime, sealhulgas põletikuvastane, antioksüdant, kasvajavastane, neuroprotektiivne, viirusevastane ja organ-kaitsv toime, on järk-järgult kinnitust leidnud, pakkudes kindlat teoreetilise tuge nende kliinilisele rakendusele ja uute ravimite väljatöötamisele. Selles artiklis antakse süstemaatiliselt ülevaade hiljutistest uurimistulemustest, tehakse kokkuvõte nii baikaliini kui ka skutellariini põhilistest farmakoloogilistest mõjudest, molekulaarsetest mehhanismidest ja praegusest uurimisseisust ning analüüsitakse praeguseid teadusuuringute piiranguid, pakkudes viiteid järgnevateks alusuuringuteks ja kliiniliseks tõlkimiseks.
1. Materjali alus ja in vivo metaboolsed omadused
Baikaliin on Scutellaria baicalensis'e kõige rikkalikum flavonoidglükosiid, mille keemiline struktuur on 5,6-dihüdroksü-7-O-glükuroonhappe flavonoid. Sellel on halb lahustuvus vees ja äärmiselt madal lipiidide lahustuvus, mille tulemuseks on madal suukaudne biosaadavus. Baikaleiin on baikaliini aglükooni vorm pärast glükuroonhappe eemaldamist. Selle lipiidide lahustuvus on oluliselt paranenud, võimaldades tal kergemini tungida läbi rakumembraanide, hematoentsefaalbarjääri ja teiste bioloogiliste membraanistruktuuride, mille tulemuseks on baikaliiniga võrreldes parem in vivo absorptsioonitõhusus.
Nende kahe ravimi metabolism on tihedalt seotud: pärast suukaudset manustamist ei saa baikaliin peensooles otseselt imenduda. See tuleb soolefloora -glükuronidaasi toimel hüdrolüüsida baikaleiiniks. Pärast vereringesse imendumist võib osa baikaleiinist uuesti-konjugeerida glükuroonhappega, muutudes tagasi baikaliiniks ja metüülitud metaboliitideks, ringledes ja avaldades oma toimet. See ainulaadne metaboolse transformatsiooni režiim määrab kahe ravimi sünergilise ja diferentseeriva toime in vivo. Baikaliiniga võrreldes on baikaleiinil kiirem toime algus ja laiem jaotumine kudedesse, samas kui baikaliinil on pikem metaboolne poolväärtusaeg ja pikem toime. Mõlemal on ka looduslike ravimite madala toksilisuse ja madala ravimiresistentsuse eelised.
2. Peamised farmakoloogilised toimed ja molekulaarsed mehhanismid
2.1 Põletikuvastane ja antioksüdantne toime
Põletik ja oksüdatiivne stress on enamiku krooniliste haiguste, elundikahjustuste ja kasvajate arengu peamised esilekutsuvad tegurid organismis. Need on ka baikaliini ja baikaleiini peamised farmakoloogilised sihtmärgid. Mõlemad võivad sünergistlikult pärssida põletikku ja eemaldada hapnikuvabu radikaale mitmel viisil, kusjuures baikaleiinil on oluliselt tugevam antioksüdantne ja põletikuvastane toime kui baikaliinil.
Mis puutub -põletikuvastasesse mehhanismi, siis mõlemad on suunatud peamiselt klassikalisele TLR4/NF-κB põletikulisele signaaliülekanderajale, inhibeerides põletikuliste stiimulite, nagu lipopolüsahhariidi (LPS) poolt indutseeritud raja aktivatsiooni, vähendades allavoolu pro-põletikuliste tegurite, nagu kasvaja nekroosifaktor{{{4}u-kin-TNF{4}-1} (Interneteline nekroosifaktor{{4}-kin) ) ja interleukiin-6 (IL-6) ning samaaegselt pärssides indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS) ekspressiooni, vähendades põletikulise vahendaja lämmastikoksiidi sünteesi, blokeerides seega põletikulise kaskaadi reaktsiooni selle allika juures. Lisaks võib baikaliin spetsiifiliselt inhibeerida p38 MAPK/cPLA2 signaalirada, vähendades põletikulist infiltratsiooni aju-, maksa- ja neerukudedes ning leevendades tõhusalt kohalikku koeturset ja kahjustusi.
Selle antioksüdantne mehhanism tugineb peamiselt kahele rajale: reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) otsene eemaldamine ja endogeense antioksüdantide süsteemi aktiveerimine. Mõlemad võivad otseselt eemaldada kehasse kogunenud liigset ROS-i, vähendades rakumembraanide, DNA ja valkude oksüdatiivse stressi kahjustusi; samaaegselt reguleerib see heemi oksügenaas-1 (HO-1) antioksüdantvalgu ekspressiooni, suurendab endogeensete antioksüdantide, nagu superoksiiddismutaas ja glutatioon, aktiivsust, tugevdab organismi antioksüdantide võimet ja säilitab raku redoks-homöostaasi.
2.2 Kasvajavastane toime
Viimaste aastate prekliinilised uuringud on kinnitanud, et baikaliinil ja baikaleiinil on märkimisväärne pärssiv toime erinevatele kasvajarakkudele, sealhulgas kopsuvähile, rinnavähile, käärsoolevähile ja nahavähile. Nad avaldavad oma kasvajavastast toimet mitmel viisil, näiteks sekkudes kasvajarakkude proliferatsiooni, apoptoosi, invasiooni ja metastaase, angiogeneesi ja kasvaja mikrokeskkonda reguleerides, ilma olulise toksilisuseta normaalsetele rakkudele. Võrreldes traditsiooniliste keemiaravi ravimitega on neil kõrge selektiivsus ja madal toksilisus.
Mis puutub kasvaja proliferatsiooni pärssimisse ja apoptoosi esilekutsumisse, siis mõlemad võivad peatada kasvajarakkude rakutsükli, peatades käärsoolevähi rakud ja rinnavähirakud S-faasis ja G2/M-faasis, pärssides ebanormaalset rakkude jagunemist ja proliferatsiooni. Samal ajal aktiveerivad nad mitokondriaalse apoptoosi raja, suurendades pro-apoptootilise valgu Bax ekspressiooni ja vähendades anti-apoptootilise valgu Bcl-2 ekspressiooni, aktiveerides kaspaas-3/9 apoptootilisi proteaase ja kutsudes esile kasvajarakkude programmeeritud rakusurma. Lisaks võib baikaleiin sihtida ja inhibeerida 12-lipoksügenaasi (12-LOX) aktiivsust, vähendada kasvajaeelse metaboliidi 12(S)-HETE tootmist ja blokeerida kasvajarakkude proliferatsiooni signaaliülekannet.
Kasvaja invasiooni ja metastaaside inhibeerimisel võivad mõlemad ravimid alareguleerida maatriksi metalloproteinaaside MMP-2 ja MMP-9 ekspressiooni, pärssida kasvajarakkude alusmembraani ja rakuvälise maatriksi lagunemist ning blokeerida epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) protsessi, inhibeerides seeläbi kasvajarakkude invasiooni ja kaugete metastaaside teket. Kasvaja angiogeneesi reguleerimisel sihivad nad VEGF/VEGFR2 signalisatsioonitelge, vähendavad hüpoksiaga indutseeritava faktori HIF-1 stabiilsust, inhibeerivad kasvaja angiogeneesi, katkestavad kasvajarakkude toitainetega varustamise ja pärsivad kasvaja kasvu.
Kasvaja mikrokeskkonna regulatsioonis võivad mõlemad ravimid moduleerida kasvajaga-seotud immuunrakkude ja stroomarakkude funktsiooni, soodustada CD8⁺ T-rakkude infiltratsiooni kasvajakoes, alareguleerida PD-L1 ekspressiooni kasvajarakkudes ja pöörata tagasi kasvaja immuunsüsteemi põgenemise; samaaegselt pärsivad nad kasvajaga seotud fibroblastide (CAF) ebanormaalset aktivatsiooni, parandavad kasvaja mikrokeskkonna immunosupressiivset seisundit ja tugevdavad organismi kasvajavastast immuunvastust. Lisaks võivad mõlemad ravimid pärssida kasvajarakkude ebanormaalset metabolismi ja avaldada tuumori supresseerivat toimet, reguleerides klassikalisi kasvaja signaaliülekande radu, nagu PI3K/AKT/mTOR ja STAT3.
2.3 Neuroprotektiivne toime
Baikaliin ja baikaleiin võivad tungida läbi vere{0}}aju barjääri ning neil on hea kaitse- ja parandav toime neuroloogiliste haiguste, nagu isheemiline insult, Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, puhul. Nende põhimehhanismid on tihedalt seotud põletikuvastase -põletiku, anti- oksüdatsiooni, neuronaalse apoptoosi pärssimise ja närvide mikrotsirkulatsiooni parandamisega.
Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse korral võivad mõlemad pärssida oksüdatiivset stressi ja põletikulisi reaktsioone pärast ajuisheemia-reperfusiooni, vähendada ajukoe veesisaldust ja infarkti piirkonda, pärssida neuronaalset apoptoosi ning parandada aju mikrotsirkulatsiooni ja neuroloogiliste funktsioonide puudulikkust. Neurodegeneratiivsete haiguste korral võib baikaleiin vähendada põletikuliste tegurite põhjustatud neuronite kahjustusi, inhibeerides cPLA2-vahendatud neuroinflammatoorseid reaktsioone; see reguleerib ka kolinergilist süsteemi ajus, inhibeerib atsetüülkoliinesteraasi aktiivsust, tõstab atsetüülkoliini taset ajus, parandab õppimis- ja mälufunktsiooni ning lükkab edasi neuronite degeneratiivseid muutusi. Lisaks võivad mõlemad reguleerida kesknärvisüsteemi redokstasakaalu, vähendada ROS-i akumuleerumisest põhjustatud neuronite kahjustusi ja avaldada teatud sekkumismõju kroonilisele ajukahjustusele ja neuropaatilisele valule.
2.4 Viirusevastane toime
Mõlemal on märkimisväärne inhibeeriv toime erinevate RNA- ja DNA-viiruste, eriti koronaviiruste, gripiviiruste ja B-hepatiidi viiruste suhtes, mida on põhjalikult uuritud. Nende viirusevastane toime avaldub peamiselt kolmel viisil: viiruse invasiooni blokeerimine, viiruse replikatsiooni pärssimine ja peremeesorganismi immuunvastuse reguleerimine.
Seoses uudse koroonaviirusega (SARS-CoV-2) on in vitro katsed kinnitanud, et baikaliin võib Gln498 kohas moodustada vesiniksideme viiruse S-valguga, blokeerides S-valgu seondumise peremeesorganismi ACE2 retseptoriga, mille IC₅₀ on 37,24 μM; baikaliin vähendab viiruse adsorptsiooni ja invasiooni, vähendades peremeesraku ACE2 ekspressiooni, IC5₀ väärtusega 109,6 μM. Samaaegselt võivad mõlemad pärssida peamiste viiruse replikatsiooniensüümide aktiivsust, blokeerida viiruse geenide transkriptsiooni ja kokkupanemist, vähendada viiruskoormust ja pärssida viirusinfektsioonist põhjustatud põletikulist tormi, leevendades nii kopsukoe kahjustusi. Gripiviiruste ja B-hepatiidi viiruste vastu võivad mõlemad pärssida viiruse nukleiinhapete replikatsiooni ja valkude ekspressiooni, blokeerida viiruse replikatsioonitsüklit ja reguleerida samaaegselt organismi immuunfunktsiooni, suurendades viiruse eemaldamise võimet.
2.5 Mitu-elundit kaitsvad efektid
2.5.1 Maksa kaitse
Baikaliinil ja baikaleiinil on kaitsev toime keemiliselt põhjustatud maksakahjustuse, alkohoolse maksakahjustuse, mitte-alkohoolse rasvmaksahaiguse ja maksafibroosi vastu. Nende mehhanismid hõlmavad maksapõletiku ja oksüdatiivse stressi pärssimist, maksafunktsiooni näitajate, nagu transaminaaside ja bilirubiini, vähendamist; maksa tähtrakkude aktivatsiooni pärssimine, kollageeni ladestumise vähendamine ja maksafibroosi progresseerumise edasilükkamine; ja samaaegselt reguleerides maksa lipiidide metabolismi, vähendades lipiidide akumuleerumist hepatotsüütides ja parandades rasvmaksa patoloogilisi kahjustusi.
2.5.2 Südame-veresoonkonna kaitse
Nii baikaliin kui ka bicaleiin võivad kaitsta vaskulaarse endoteeli terviklikkust ja parandada veresoonte endoteeli funktsiooni antioksüdantse, põletikuvastase, -põletikuvastase ja veresoonte endoteelirakkude apoptoosi mõju pärssimise kaudu; nad reguleerivad ka lipiidide metabolismi, pärsivad trombotsüütide ebanormaalset agregatsiooni ja vähendavad ateroskleroosi riski. Lisaks võivad need reguleerida müokardirakkude kaltsiumi homöostaasi, vähendada müokardi isheemia-reperfusioonikahjustust ja parandada müokardi kontraktiilset funktsiooni, näidates potentsiaalset sekkumisväärtust südame-veresoonkonna haiguste puhul, nagu hüpertensioon ja südame isheemiatõbi.
2.5.3 Neerude kaitse
Inhibeerides TLR4/NF-κB-vahendatud põletikulisi reaktsioone ja oksüdatiivset stressi neerukoes, vähendavad baikaliin ja skutellariin neerutuubulite epiteelirakkude kahjustusi, vähendavad valgu eritumist uriiniga ja parandavad neerufunktsiooni, avaldavad neil olulist kaitset krooniliste ravimite-indutseeritud neerukahjustuste, diabeetiliste neerukahjustuste, neerukahjustuste ja diabeetiliste neerukahjustuste vastu.
3 Uurimistöö piirangud ja olemasolevad probleemid
Kuigi baikaliini ja skutellariini farmakoloogilised uuringud on moodustanud suhteliselt tervikliku süsteemi, takistavad mitmed puudused endiselt nende kliinilist tõlget. Esiteks on alusuuringute ja kliinilise rakenduse vahel lahknevus. Olemasolevad uuringud on enamasti in vitro rakukatsed ja loommudelikatsed, millest puuduvad ulatuslikud, mitmekeskuselised, pikaajalised- randomiseeritud kontrollitud kliinilised uuringud. Puuduvad süstemaatilised andmed nende kahe ravimi kliinilise annuse, manustamismeetodi, efektiivsuse kestuse ja pikaajalise ohutuse kohta. Teiseks ei ole nende toimemehhanismide uurimine-piisavalt põhjalik. Enamik uuringuid keskendub klassikalistele signalisatsiooniradadele, piiratud on uuringutega uudsete sihtmärkide kohta, nagu mittekodeeriva RNA, soolestiku mikrobiota ja epigeneetika reguleerimine. Lisaks ei ole nende sünergistlike ja diferentsiaalsete mõjude molekulaarseid mehhanisme täielikult välja selgitatud. Kolmandaks on koostistel olulisi puudusi. Baikaliinil on halb lahustuvus vees ja lipiidides, samas kui baikaleiin metaboliseerub kiiresti in vivo lühikese poolväärtusajaga. Olemasolevatel suukaudsetel ravimvormidel on madal biosaadavus ning puuduvad uued, väga tõhusad, sihipärased ja pika toimeajaga ravimvormid. Neljandaks on annuse{18}mõju seos ebaselge. Süstemaatilised uuringud nende kahe farmakoloogilise aktiivsuse ja toksilisuse erinevuste kohta erinevate annuste ja annustamistsüklite korral puuduvad, mistõttu on raske täpset kliinilist ravimit juhtida.
4 Uurimisväljavaated
Looduslike ravimite alaste kaasaegsete uuringute süvenemisega muutuvad baikaliini ja baikaleiini mitme{0}}sihtmärgi ja madala-toksilisusega farmakoloogilised eelised üha silmapaistvamaks ning neil on laialdased väljavaated uute ravimite arendamiseks ja kliiniliseks kasutamiseks. Tulevased uuringud võivad keskenduda neljale suunale: esiteks viia läbi standardsed kliinilised uuringud, et määrata mõlema ravimi optimaalne annus, manustamisrežiim ja ohutusläved erinevate haiguste ravis, edendades alusuuringute tulemuste ülekandmist kliinilisteks rakendusteks; teiseks kasutage multi-oomika tehnoloogiaid, molekulaarset dokkimist, geenide redigeerimist ja muid meetodeid, et uurida põhjalikult mõlema ravimi uudseid sihtmärke ja signaaliradu, selgitades nende aktiivsuse erinevusi ja sünergilisi mehhanisme; kolmandaks optimeerida formuleerimisprotsesse, töötades välja uudseid sihipäraseid preparaate, nagu nano-preparaadid, liposoomid ja mikrosfäärid, et parandada nende lahustuvust ja biosaadavust, suurendades sihipärase ravi efektiivsust; neljandaks uurige mõlema ravimi kombineeritud raviskeeme, selgitades nende sünergistlikke toimeid ja toksilisuse vähendamise mehhanisme keemiaravi, -põletikuvastaste ja viirusevastaste ravimitega, pakkudes uusi strateegiaid kliiniliseks kombineeritud raviks.
5 Järeldus
Baikaliin ja baikaleiin kui Scutellaria baicalensis'e peamised aktiivsed komponendid on muutunud kuumadeks teemadeks looduslike ravimite uurimisel nende mitmesuguse farmakoloogilise toime tõttu, sealhulgas põletikuvastane, antioksüdantne, kasvajavastane, neuroprotektiivne, viirusevastane ja mitut -organit kaitsev toime. Reguleerides mitut signaaliülekande rada ja sekkudes mitmesse haiguse arengu võtmefaasi, on neil mitmed sihtmärgid, laia spektriga- ja madala{5}toksilisusega farmakoloogilised omadused. Kuigi praeguste uuringute ees seisavad endiselt väljakutsed, nagu ebapiisav kliiniline tõendusmaterjal, mahajäänud koostise optimeerimine ja ebapiisav mehhanismide uurimine, täiustatakse nende kahe aine toimemehhanisme järk-järgult kaasaegsete farmakoloogiliste uurimismeetodite pideva uuendusega. Edasi uuritakse nende rakenduspotentsiaali sellistes valdkondades nagu krooniliste haiguste ennetamine ja kontroll, vähi adjuvantravi, viirusevastane ravi ja elundikahjustuste parandamine, pakkudes uusi ideid ja suundi loodusravimite uuenduslikuks uurimis- ja arendustegevuseks ning kliiniliste haiguste raviks.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
Meie aadress
Huaxia Yue World, Weibini piirkond, Baoji linn, Shaanxi provints, Hiina
Telefoninumber
86-13992760792 (Grace liu Müügijuht)
E--e-post
